Lisosomiali Gaucher Fabry

Fabry e Gaucher: due rare patologie lisosomiali

Tra le patologie rare, cioè quelle con un’incidenza che nell’Unione Europea è fissata allo 0,05% del­la popolazione, rientrano anche le malattie lisosomiali (lysosomal storage disorders, LSD), caratte­rizzate dall’accumulo di sostanze dannose nella cellula, provocato dalla mancata o ridotta produzio­ne di qualche enzima dei lisosomi, gli organuli cellulari deputati alla degradazione di varie moleco­le.

Il ruolo decisivo del lisosoma nel prevenire l’ac­cu­mu­lo di metaboliti, garantendo il corretto funzionamento delle cellule, è stato chiarito ed evidenziato da numerosi studi negli ultimi anni [1].

Alla base delle patologie lisosomiali c’è un danno genetico, di solito monogenico, che determina la ridot­ta o mancante produzione di qualche enzima necessario per eliminare le sostanze di rifiuto della cellula.

I segni clinici più co­muni in questo gruppo di malattie includono ritardo dello sviluppo, distur­­bi del movimento, pro­ble­mi ematologici, polmonari e car­diaci.

La malattia di Fabry e la malattia di Gaucher sono due esempi di questo tipo di patologie, e sono causate entrambe dall’accumulo di sfingolipidi, componenti delle membrane cellulari capaci di donare fluidità ed autorigenerazione della membrana stessa. Gli sfingolipidi si trovano prevalentemente nelle membrane delle cellule nervose.

 

La malattia di Fabry

Fabry
La Malattia di Fabry, dai sintomi precoci (neuropatia dolorosa, angiocheratoma e cornea verticillata) alle fasi più avanzate (danno degli organi vitali)
Fonte: Associazione Italiana Anderson-Fabry Onlus

È una sindrome ereditaria che si manifesta in genere durante l’infanzia con alcuni sintomi specifici: formicolio e alterata sensibilità delle dita di mani e piedi; angiocheratomi, che provocano arrossamenti e inspessimenti cutanei su cosce e inguine; sudorazione ridotta; opacità della cornea [2].

Nel corso della vita la malattia colpisce diversi organi (sistema nervoso, reni, cuore e vasi sanguigni), fino a causare danni gravi come l’insufficienza renale, l’infarto o l’ictus. Le terapie a disposizione hanno permesso di allungare la durata media della vita, che altrimenti sarebbe di circa 40 anni.

La ma­lattia è causata da mutazioni del gene alfa-GAL A, che codifica un enzima (alfa-galat­to­si­dasi) responsabile del “riciclaggio” degli sfingolipidi. A seguito delle mutazioni, l’enzima manca o funziona male.

La diagnosi è spesso difficile; si parte dall’osservazione clinica, ma la conferma viene data dal dosaggio dell’attività dell’enzima alfa-galattosidasi o dalla diagnosi genetica, con ricerca delle mutazioni del gene alfa-GAL A.  

La malattia di Gaucher

Questa patologia è causata dalla carenza dell’enzima glucocerebrosidasi, contenuto nei lisosomi dei macrofagi. La glucocerebrosidasi trasforma il glucocerebroside, sostanza derivante dalle cellule degradate, in zuccheri (glucosio) e grassi (ceramide) riutilizzabili.

Gaucher
Fonte: www.physio-pedia.com

Se l’enzima manca, il glucocerebroside si accumula nei macrofagi, che crescono di dimensioni. Tali cellule, chiamate cellule di Gaucher, si concentrano soprattutto nella milza, nel fegato e nel midollo osseo, alterando le normali funzioni di questi organi [3]

Tra le tre tipologie di morbo di Gaucher, quella suscettibile di ricevere maggiori benefici dalle terapie è il tipo 1, che non presenta sintomi neurologici. Come quella di Fabry, anche questa sindrome è a trasmissione genetica: è necessario che entrambi i genitori ne siano portatori sani (trasmissione autosomica recessiva).

Ad oggi sono state identificate oltre 100 diverse mutazioni responsabili della parziale o totale diminuzione dell’attività dell’enzima.

Le terapie farmacologiche: sostituzione enzimatica e riduzione del substrato

L’avanzare della ricerca genetica e il miglioramento delle metodiche diagnostiche ha permesso di scoprire un numero sempre crescente di ma­­lat­tie rare, che in Italia colpiscono circa 20 abitanti ogni 10.000 (il 20% dei quali di età inferiore ai 14 anni), ma il basso numero di persone affette da queste malattie costituisce un serio ostacolo alla messa a punto di farmaci adatti, dal momento che le aziende produttrici non investono volentieri nella ricerca e nella commercializzazione di medicamenti considerati poco re­mu­ne­ra­tivi.

Tuttavia, è possibile ottenere per le molecole utilizzate lo status di “farmaco orfano”, che offre alle aziende alcuni incentivi (esclusiva di vendita del prodotto per un certo numero di anni, riduzioni fiscali). Il ventaglio di terapie disponibili per le malattie lisosomiali è ampio, ma nessuna è applicabile a tutte le patologie, e tutte hanno importanti limitazioni [4].

Tra le opzioni farmacologiche in uso, le più efficaci sono la terapia di sostituzione enzimatica (enzyme replacement therapy, ERT), che consiste nel fornire all’organismo l’enzima mancante attraverso infusione endovenosa, e quella di riduzione del substrato (substrate reduction therapy, SRT), che sopperisce alla mancanza di enzima favorendo l’eliminazione degli sfingolipidi.

Le molecole utilizzate nella ERT per ridurre il difetto en­zimatico sono l’a­gal­si­dasi α e β, impiegata nella malattia di Fabry, e poi l’alglu­ce­rasi, l’imiglu­ce­ra­si, la talilglucerasi e la velaglucerasi, usate nella sindrome di Gaucher. Queste molecole devono essere somministrate per infusione lenta, e questo costituisce uno dei limiti prin­cipali della ERT, insieme all’alto costo (300/500.000 euro per anno), e alla possibilità di provocare nel paziente reazioni immunitarie che limitano l’assor­bi­mento del farmaco.

L’importanza dei chaperones

Si è osservato che l’impiego di molecole chaperones per veicolare gli enzimi mancanti provoca notevoli au­menti di attività enzimatica in vitro, con una correzione quasi completa del difetto. Un approccio com­binato di chaperones e ERT può aiutare a superare molte difficoltà: le molecole chaperones non provocano reazioni immunitarie e permettono di au­men­tare la quantità di farmaco disponibile per l’organismo. Inoltre, in questo modo è possibile curare un numero maggiore di pazienti e non solo quelli che presentano specifiche mutazioni. Invece, per ridurre l’elevato costo di produzione dei farmaci, si potrebbero ricavare gli enzi­mi necessari alla terapia da colture di tessuti vegetali.

Per quanto riguarda l’altra possibilità farmacologica, la SRT, le molecole usate (miglustat ed eliglustat, con massa molecolare compresa tra 150 e 400) hanno un costo di produzione leggermente inferiore a quelle necessarie per la ERT; il prezzo di un anno di trattamento si aggira sui 300.000 euro. Il vantaggio è che questi medicamenti vengono somministrati per os, e inoltre, non essendo proteine, non inducono nei pazienti reazioni immunitarie che ne abbassano la biodisponibilità.

Altre possibilità terapeutiche

La terapia genica (Gene Therapy, GT), che implica la correzione del difetto genetico direttamente nel DNA, è ancora a uno stadio sperimen­ta­le. Il vantaggio, una volta messa a punto, sarebbe evidente, vista la possibilità di ripristinare l’attività dell’enzima carente fornendo ai pa­zienti la copia normale del gene mutato.

Un approccio terapeutico nuovo è stato fornito dalla scoperta di un fattore di tra­scrizione chiama­­to TFEB (transcription factor EB), che regola l’e­so­citosi lisosomiale. La sovra­­espressione del gene TFEB aumenta il numero di lisosomi nel­la periferia delle cellule e ne facilita la fu­s­ione con la membrana plasma­tica, con conseguente espulsione del contenuto al­l’e­sterno del­­la cellula. Questo effetto può essere sfruttato nella terapia di malattie neurodegenerative come l’Alzheimer, il Parkinson e la corea di Huntington, e nella cura delle malattie lisosomiali, favorendo l’eli­mi­na­zione del substrato accumulato.

Sebbene le possibilità terapeutiche per le malattie da accumulo lisosomiale siano aumentate sensibilmente nell’ultimo ventennio, si avverte l’esigenza di for­nire linee guida chiare e unitarie per il trattamento clinico dei pazienti LSD. Conseguentemente, la ricerca attuale tende a mettere a punto protocolli personalizzati che, attraverso l’uso combinato delle diverse opzioni, riescano a massi­miz­zare l’efficacia della terapia.

Redatto da: Lorenzo Ricciardi


[1] Cfr. A Ballabio, The awesome lysosome, in “EMBO Mol Med”, 8/2 (2016).

[2] Per una panoramica generale sulla malattia di Fabry cfr. M. Ranieri, G. Bedini, E.A. Parati, A. Bersano, Fabry Disease: Re­cognition, Diagnosis, and Tre­at­ment of Neurological Features, in “Current Treatment Options in Neurology”, 18/7 (2016).

[3] Sulla malattia di Gaucher cfr. G.A. Grabowski, Gaucher disease and other storage disorders, in “Hematology Am Soc Hematol Educ Program” (2012).

[4] Cfr. in proposito G. Parenti, C. Porto, R. Della Casa, Nuovi approcci terapeutici alle malattie da accumulo liso­so­mia­le, in “Pro­spet­ti­ve in Pediatria”, 42/168 (2012).

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