Descrizione

La Neurodegenerazione con Accumulo Cerebrale di Ferro (NBIA) comprende un gruppo eterogeneo di patologie di origine genetica, caratterizzate da un accumulo di ferro anomalo nei gangli della base, aree del cervello normalmente deputate al controllo del movimento.

L’incidenza dell’NBIA è stimata in circa 1-3 casi su 1.000.000, il suo esordio è piuttosto variabile e differisce in base alle diverse forme della malattia. L’NBIA può insorgere durante l’infanzia oppure in età adulta tuttavia la sua progressione può essere molto mutevole, con fasi di declino repentino alternate a lunghi periodi di stabilità.

Alcune forme di NBIA ad esordio precoce provocano ritardo nello sviluppo motorio, mentre in altre forme può verificarsi un declino cognitivo.

Ad ogni modo, tutte le forme di NBIA sono progressive e, ad oggi, non esiste alcuna terapia risolutiva.

Quadro clinico

Da un punto di vista clinico, l’NBIA comprende un gruppo di patologie degenerative caratterizzate da vari tipi di disturbi del movimento:

Distonia

Contrazioni involontarie dei muscoli che provocano movimenti ripetitivi di torsione. Tali contrazioni possono coinvolgere qualunque parte del corpo e possono, ad esempio, colpire la muscolatura oro-buccale causando problemi nell’articolazione delle parole (disartria) o difficoltà di deglutizione (disfagia).

Coreoatetosi

Movimenti involontari, rapidi e a scatti (corea) in associazione a movimenti relativamente lenti e ampi, solitamente localizzati a livello delle scapole o in zona pelvica (atetosi). 

Spasticità

Aumento del tono muscolare negli arti, generalmente accompagnato da un deficit di forza. Spesso si manifesta inizialmente a livello degli arti inferiori per poi giungere agli arti superiori.

Parkinsonismo

Tremore, lentezza nei movimenti (bradicinesia), rigidità e problemi posturali. Può causare instabilità durante il cammino e cadute.

In molti casi, il ricorso a dispositivi e ausili aiuta il paziente a gestire al meglio la situazione e migliora notevolmente la sua qualità di vita.

Ai disturbi del movimento si possono aggiungere anche gravi problemi visivi conseguenti a degenerazione retinica e atrofia ottica, con conseguente cecità nei casi più gravi.

Diagnosi e caratteristiche

La risonanza magnetica cerebrale (RM) è lo strumento di base per la valutazione diagnostica di tutte le forme di NBIA.

Ad oggi, difetti (mutazioni) in più di 10 geni sono stati identificati come responsabili di diverse forme di NBIA. Tra le NBIA più frequenti ci sono:

Neurodegenerazione associata alla pantotenato chinasi (PKAN) – gene PANK2

La PKAN corrisponde a circa il 30-35% dei casi totali di NBIA. È causata da mutazioni nel gene PANK2 che codifica per l’enzima mitocondriale pantotenato chinasi, fondamentale per la sintesi del coenzima A, molecola indispensabile per molti processi cellulari, in particolare per il metabolismo lipidico.

La PKAN è una malattia neurodegenerativa e il grado di progressione è correlato all’età d’esordio. Solitamente, i pazienti che presentano un esordio più precoce sono quelli che declinano più rapidamente.

In generale, la PKAN è suddivisa in forma classica e forma atipica, anche se alcuni pazienti presentano caratteristiche intermedie tra queste due forme. Tendenzialmente, la forma classica ha una progressione dei sintomi più rapida, mentre la forma atipica progredisce più lentamente negli anni.

PKAN classica

Esordisce solitamente durante la prima infanzia (intorno ai 3-4 anni). Uno dei sintomi più frequenti è la difficoltà nel cammino, dovuto alla combinazione di fattori come rigidità, spasticità e distonia o alla presenza di deficit visivi nei bimbi affetti da problemi alla retina. Spesso alcuni bimbi presentano un ritardo nello sviluppo motorio.

Con il progredire della malattia la deambulazione autonoma viene compromessa; pertanto, la maggior parte dei pazienti con PKAN classica è costretta alla sedia a rotelle già a partire dalla seconda decade di vita. Generalmente, le funzionalità perdute non vengono più riacquisite.

L’aspettativa di vita di questi pazienti è variabile. In alcuni casi può verificarsi morte prematura legata a complicanze, come malnutrizione o polmoniti ab-ingestis (ingresso di sostanza estranee nell’albero broncopolmonare).

PKAN atipica

L’esordio è più tardivo (mediamente a 14 anni) e l’andamento è, generalmente, più lento. Tra i sintomi iniziali si ritrovano disturbi del linguaggio come palilalia (ripetizione di parole o frasi), tachilalia e tachilogia (parlata rapida) e disartria (scarsa articolazione delle parole e pronuncia indistinta). Sono comuni anche sintomi psichiatrici, come disturbi delle personalità con impulsività e scoppi improvvisi di rabbia o depressione.

Anche nella PKAN atipica sono frequenti disturbi motori che possono portare ad una limitazione del cammino autonomo. Alcuni pazienti mostrano sintomi tipici parkinsoniani, come il fenomeno del freezing durante il cammino, nello specifico quando incontrano una variazione nella superficie del suolo o durante una modifica del percorso (ad esempio girare l’angolo).

Neurodegenerazione associata a mutazioni nella fosfolipasi A2 (PLAN) – gene PLA2G6

La PLAN si riscontra in una percentuale del 10-15% di tutte le forme di NBIA. È associata a mutazioni nel gene PLA2G6 che codifica per un enzima necessario a rimodellare le membrane cellulari.

La PLAN si suddivide, generalmente, in 3 forme:

Distrofia neuroassonale infantile (INAD)

Questa forma di NBIA è caratterizzata da anomalie cerebrali, del midollo spinale e dei nervi periferici. L’esordio si verifica, generalmente, a circa 14-18 mesi di età, nel momento in cui i bimbi iniziano a mostrare progressivamente difficoltà nel cammino. I sintomi neurologici sono caratterizzati da debolezza muscolare (ipostenia) e perdita del tono muscolare (ipotonia). Alcuni bimbi possono mostrare movimenti involontari nel volto, nelle mani e nei bulbi oculari (nistagmo pendolare). Talvolta possono verificarsi crisi epilettiche e declino cognitivo.

Distrofia neuroassonale atipica (aNAD)

Ha un esordio più tardivo,intorno ai 4 anni, e i primi sintomi si caratterizzano in problemi del linguaggio e tratti autistici. Anche questa forma presenta spesso regressione psicomotoria progressiva, distonia e disartria.

Forma adulta di distonia-parkinsonismo

Si manifesta, solitamente, verso la fine della terza decade di vita, con spiccati sintomi tipici del parkinsonismo (ad esempio tremore, bradicinesia e disturbi della postura).

Neurodegenerazione associata alla proteina beta-propeller (BPAN) – gene WDR45

L’incidenza di BPAN è di circa il 40-45% di tutte le forme di NBIA, pertanto, è risultata essere la forma più frequente allo stato attuale. È causata da mutazioni nel gene WDR45, localizzato sul cromosoma X e codificante per una proteina coinvolta nei processi di autofagia (eliminazione selettiva di componenti cellulari danneggiati).

I sintomi, solitamente, compaiono durante la prima infanzia e comprendono ritardo dello sviluppo psicomotorio, disordini del movimento, declino cognitivo ed epilessia. Tutti questi sintomi tendono a progredire con l’avanzamento dell’età.

Neurodegenerazione associata alla proteina della membrana mitocondriale (MPAN) – gene C19orf12

Rappresenta il 5-10% dei casi totali di NBIA ed è causata da mutazioni del gene C19orf12. Questo gene codifica per una proteina mitocondriale dalla funzione ancora sconosciuta.

La MPAN esordisce con alterazioni del cammino seguite da distonia, debolezza muscolare con spasmi alle gambe (paraparesi spastica) e declino cognitivo.

Trattamenti e nuove frontiere

Allo stato attuale non esiste una cura specifica per l’NBIA.

Studi clinici effettuati sul deferiprone, un composto chelante del ferro, hanno dimostrato una riduzione del ferro a livello cerebrale. Tuttavia, non sempre questa riduzione di ferro si associa ad un miglioramento della sintomatologia (Klopstock et al., 2019).

Per quanto riguarda la PKAN, sono in corso studi clinici per testare la capacità di alcuni derivati del coenzima A di sopperire alla carenza di questo fattore (Chang et al., 2020; Auciello et al., 2020; Jeong et al., 2019).

Altre ricerche (Mignani et al., 2021; Hinarejos et al., 2020; Masaldan et al., 2019; Ndayisaba et al., 2019): si stanno focalizzando sulla comprensione del collegamento tra accumulo di ferro cerebrale, carenza del coenzima A e danno alle membrane cellulari e mitocondriali.

Allo stato attuale i trattamenti per l’NBIA sono, per lo più, volti a migliorare i sintomi e la qualità della vita dei pazienti (Dangel et al., 2020). In base alle esigenze di ogni singolo paziente, possono essere somministrati farmaci miorilassanti per curare la distonia e la spasticità come tossina botulinica, baclofen, oppure levodopa o benzodiazepine. L’efficacia e la tollerabilità variano da paziente a paziente.

Ogni malato NBIA è ulteriormente supportato con terapie psicologiche, esercizio fisico, terapia del linguaggio e dieta mirata.