mano tremore parkinson

Quali sono le caratteristiche del tremore nel morbo di Parkinson?

La malattia di Parkinson è la seconda malattia neurodegenerativa più comune che colpisce il 2-3% della popolazione di età ≥65 anni.[1]

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La malattia di Parkinson si verifica quando le cellule nervose, o neuroni, in un’area del cervello che controlla il movimento vengono danneggiate e / o muoiono. Normalmente, questi neuroni producono un’importante sostanza chimica del cervello nota come dopamina. Quando i neuroni muoiono o si indeboliscono, producono meno dopamina, che causa i problemi di movimento del Parkinson.[2]

ETÀ e GENETICA COME PRINCIPALI FATTORI DI RISCHIO

La malattia di Parkinson è la seconda malattia neurodegenerativa più comune che colpisce il 2-3% della popolazione di età ≥65 anni[1].

La malattia di Parkinson si verifica quando le cellule nervose, o neuroni, presenti in un’area del cervello deputata al movimento, vengono danneggiate e/o muoiono. Normalmente, questi neuroni producono un’importante sostanza chimica del cervello nota come dopamina. Quando i neuroni muoiono o si indeboliscono, producono meno dopamina, la quale causa i problemi di movimento tipici del morbo di Parkinson.

Un chiaro fattore di rischio per il Parkinson è l’età. Sebbene la maggior parte delle persone con Parkinson sviluppi la malattia per la prima volta intorno ai 60 anni, circa il 5-10% delle persone con Parkinson ha una malattia “a esordio precoce”, che inizia prima dei 50 anni. Le forme ad esordio precoce del Parkinson sono spesso, ma non sempre, ereditarie, e alcune forme sono state collegate a mutazioni geniche specifiche [2].

MRI brain
MRI brain scan

Alcuni fattori ambientali quali l’esposizione a tossine esogene come i pesticidi, i metalli, altri xenobiotici e i prodotti chimici industriali, possono aumentare il rischio di insorgenza della malattia.

Anche le abitudini alimentari possono influire sulla variabilità della malattia di Parkinson. Cibi ricchi di grassi animali, saturi o insaturi, e di vitamina D incidono positivamente sullo sviluppo della malattia, mentre cibi come noci, legumi, patate e caffè sembrerebbero svolgere un ruolo protettivo. Si osserva inoltre un’associazione inversa tra il fumo di sigaretta e l’insorgenza della malattia [3].

È stato inoltre dimostrato che più geni contribuiscono al rischio di malattia di Parkinson e attualmente sono state identificate 90 varianti di rischio indipendenti da studi di associazione sull’intero genoma. Finora, è stato dimostrato che un certo numero di geni (inclusi SNCA, LRRK2 e GBA) contengono variabilità in uno spettro di frequenza ed effetto, da varianti rare e altamente penetranti ad alleli di rischio comuni con dimensioni dell’effetto ridotte[4].

Dunque, l’eziologia del morbo di Parkinson non è del tutto chiara e al giorno d’oggi è considerata una malattia multifattoriale complessa in cui fattori genetici, varianti causali o di suscettibilità, segnali ambientali sconosciuti e la potenziale interazione di entrambi potrebbero alla fine innescare la patologia [5].

IL TREMORE

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Il tremore parkinsoniano è tra i segni medici più comuni ed emblematici ed è una delle manifestazioni cardinali della malattia di Parkinson[6].

Il tremore è caratterizzato clinicamente da movimenti involontari, ritmici e alternati di una o più parti del corpo[7]. La malattia di Parkinson ospita molti tremori diversi. Questi tremori possono variare a seconda delle circostanze in cui si verificano, della parte del corpo coinvolta e della frequenza con cui si verifica il tremore. Ad esempio, il tremore può verificarsi a riposo, durante la tenuta posturale o durante i movimenti volontari; può essere visto nelle mani, nei piedi o in altre parti del corpo[8].

Il tremore a riposo è considerato il classico tremore della malattia di Parkinson. Secondo i diversi studi il tremore a riposo è presente nel 70% dei pazienti all’esordio della malattia mentre colpisce il 75-100% dei pazienti durante il decorso della stessa[9]. Risultati di neuroimaging suggeriscono che il tremore a riposo della malattia di Parkinson è associato a disfunzione dopaminergica, disfunzione serotoninergica o entrambe. Non tutti i tremori nella malattia di Parkinson hanno la stessa fisiopatologia: il tremore posturale nella malattia di Parkinson può essere suddiviso in:

  • tremore posturale puro, che coinvolge meccanismi nonopaminergici, e
  • tremore riemergente, che ha una base dopaminergica[10].

Il tremore della malattia di Parkinson può colpire quasi tutte le parti del corpo, ma più comunemente coinvolge le dita, seguite poi più comunemente da mani, mascella e piedi, in quest’ordine.

Come la maggior parte dei sintomi che caratterizzano questa malattia, il tremore di solito è asimmetrico. Inizia generalmente da un lato, che rimane per sempre il lato più colpito. Avere un tremore su un lato non significa che anche l’altro inizierà a tremare. Molte persone hanno tremore da un solo lato durante la malattia[11].

Si ritiene che i tremori siano causati da complesse interazioni tra una serie di fattori. Le alterazioni nell’attività di diverse aree del cervello tra cui la substantia nigra, i gangli della base e il talamo, nonché i cambiamenti nel livello e nell’azione del neurotrasmettitore dopamina, sono tutte correlate tra loro e alla produzione dei tremori[12].

Sebbene fisiopatolgicamente il tremore sia legato ad attività alterata in due circuiti distinti (i gangli della base, che sono principalmente colpiti dalla deplezione della dopamina nella malattia di Parkinson, e il circuito cerebello-talamo-corticale, che è anche coinvolto in molti altri tremor)[13], il ruolo preciso di questi circuiti nell’innescare e mantenere il tremore rimane poco chiaro[14].

TERAPIA

Attualmente è disponibile un’ampia varietà di trattamenti per il tremore della malattia di Parkinson.

terapia

Il farmaco più efficace per il trattamento del morbo  di Parkinson è la levodopa. La levodopa è il precursore della dopamina ed è di per sè inerte ma, una volta somministrata per via orale e assorbita dall’intestino, entra nel sistema nervosa centrale dove viene convertita a dopamina. La dopamina prodotta è responsabile dell’attività terapeutica del farmaco[15].

COMPLICANZE DELLA LEVODOPA

La principale limitazione all’uso a lungo termine della levodopa è lo sviluppo precoce delle complicanze motorie e in particolare delle discinesie che tendono a compromettere la funzionalità e il benessere del paziente. Le complicanze motorie si verificano in almeno il 50% dei pazienti con morbo di Parkinson che hanno ricevuto levodopa per 5-10 anni e costituiscono una delle principali cause di disabilità nella fase avanzata della malattia. In particolare, si verificano delle fluttuazioni motorie improvvise ed imprevedibili, ovvero delle alterazioni tra periodi di mobilità migliorata noti come periodi “on” durante i quali il paziente risponde alla levodopa e periodi di funzione motoria compromessa o risposte “off” in cui il paziente non risponde bene alla terapia con levodopa.

Queste complicanze sono dovute al cambiamento della farmacodinamica a livello centrale nonchè della farmacocinetica a livello sia centrale che periferico della levodopa che causano fluttuazioni della concentrazione plasmatica del farmaco che giunge nel sistema nervoso centrale[16] [17].

Pertanto, le strategie per migliorare le fluttuazioni tentano di fornire livelli plasmatici di levodopa più costanti o una stimolazione più continua dei recettori della dopamina, tramite:

  • una ridistribuzione della dose di levodopa che può significare la somministrazione di:
  • dosi più piccole e più frequenti, oppure
  • dosi più grandi e meno frequenti [18].
  • l’utilizzo di preparazioni a rilascio prolungato di levodopa in associazione ad un inibitore periferico della DOPA decarbossilasi (enzima che converte la levodopa in dopamina a livello periferico) permettendo così alla dopamina di esplicare la sua azione a livello del sistema nervoso centrale.  Tra queste, ad esempio, la preparazione in carbidopa/levodopa [19]  (Sinemet).

Nonostante le complicazioni sopra descritte, a causa del suo profilo di effetti collaterali più favorevole e della sua maggiore efficacia, la somministrazione di levodopa è considerata una scelta razionale per i singoli pazienti, anche nelle prime fasi di progressione della malattia[20].

Altri farmaci di prima linea molto efficaci indicati in monotorepia o in associazione alla levodopa sono gli agonisti della dopamina, amantadina, anticolinergici, selegilina e una classe emergente di agenti chiamati inibitori COMT[21].

Sebbene le terapie oggi disponibili siano efficaci nel contrastare i sintomi del morbo di Parkinson, la ricerca sta facendo grandi passi in avanti per cercare di sviluppare strategie terapeutiche innovative che puntano a modificare la storia naturale della malattia, bloccandone la degenerazione progressiva alla base di essa, piuttosto che controllarne semplicemente la sintomatologia.

NUOVE STRATEGIE DI TRATTAMENTO

Nuove strategie di trattamento sono già in fase di sperimentazione e tra le più promettenti linee di ricerca rientrano gli anticorpi monoclonali, capaci di combattere l’accumulo dell’alfa-sinucleina, la proteina che in forma aggregata svolge un ruolo patologico nel morbo di Parkinson, ma anche di mitigare l’infiammazione sistemica che contribuisce in maniera determinante ad aggravare il danno cerebrale indotto da l’alfa-sinucleina[22].

Inoltre, lo sviluppo del settore della farmacogenetica, permetterà di ottenere farmaci personalizzati che si adattino meglio alla condizione unica di ogni persona.

Infine, un contributo importante è atteso dalla terapia genica; considerata la più nota tra le terapie avanzate, questa nuova strategia di trattamento prevede l’introduzione intenzionale di geni funzionali, nelle cellule umane al fine di compensare il malfunzionamento delle cellule colpite dalla malattia[23].


[1] W. Poewe, K. Seppi, et al. (2017). Parkinson disease – Nature Reviews Disease Primers; 17013.

[2] NIA scientists. (2017). Parkinson’s Disease – NIH National Institute on Aging (NIA).

[3] https://www.epicentro.iss.it/parkinson/ (consultato il 24Gen2021)

[4] C. Blauwendraat, X. Reed, L. Krohn, et al. (2020). Genetic modifiers of risk and age at onset in GBA associated Parkinson’s disease and Lewy body dementia – Brain; 143: 234–248.

[5] N.L. González Del Rey, A.Q. Varela, E. Garbayo, et al. (2018). Advances in Parkinson’s Disease: 200 Years Later – Front Neuroanat; 12: 113

[6] M. C. Jiménes, Francois J.G. Vingerhoets. (2011). Tremor revisited: Treatment of PD tremor – Parkinsonism & Related Disorders; 18: S93-S95

[7] W. F. Abdo, B. P. C. van de Warrenburg, et al. (2010). The clinical approach to movement disorders – Nature reviews. Neurology; 6: 29-37

[8] R. C. Helmich, M. Hallett, et al. (2012). Cerebral Causes and Consequences of Parkinsonian Resting Tremor – Brain; 135: 3206-3226

[9] D. Belvisi, C. Cutrona, A. Berardelli. (2019). Il tremore nella Malattia di Parkinson: caratteristiche cliniche e fisiopatologiche – Focus on Brain; editorial n.5.

[10] N. Freek, P. Pattamon, et al. (2018). The patchy tremor landscape: recent advances in pathophysiology – Current Opinion in Neurology; 31: 455-461

[11] Tremor in Parkinson’s – American Parkinson Disease Association; https://www.apdaparkinson.org/what-is-parkinsons/symptoms/tremor/  (consultato il 03Gen2021)

[12] P. McNamara and N. R. Metrus. (2020). Causes of Resting Tremors in Parkinson’s Disease – VeryWellHealth; https://www.verywellhealth.com/causes-of-resting-tremor-in-parkinsons-disease-2612161#citation-1 (consultato il 03Gen2021)

[13] R. C. Helmich, M. Hallett, et al. (2012). Cerebral Causes and Consequences of Parkinsonian Resting Tremor – Brain; 135: 3206-3226

[14] M. F. Dirkx, H. den Ouden, et al. (2016). The Cerebral Network of Parkinson’s Tremor: An Effective Connectivity fMRI Study – The Journal of neuroscience; 36: 5362-5372

[15] L. Goodman and A. Gilman. (2015). Le basi Farmacologiche della terapia – s.l., Zanichelli

[16] R. Bhidayasiri and D. Tarsy. (2012). Parkinson’s Disease: “On-Off” Phenomenon – Movement Disorders: A Video Atlas;14-15

[17] F. Stocchi. (2019). Modulazione della terapia con Levodopa – Focus on Brain; editorial n.5.

[18] A. Tarakad, J. Jankovic. (2017). Diagnosis and Management of Parkinson’s Disease – Seminars in Neuroly; 37: 118-12

[19] L. Goodman and A. Gilman. (2015). Le basi Farmacologiche della terapia – s.l., Zanichelli

[20] T. D. Halbig and W. C. Koller. (2007). Levodopa – Handbook of Clinical Neurology; 84: 31-72

[21] J. Jankovic and M. Stacy. (2007). Medical management of levodopa-associated motor complications in patients with Parkinson’s disease –  CNS Drugs; 21: 677-692

[22] https://www.insalutenews.it/in-salute/parkinson-individuato-nesso-tra-infiammazione-e-neurotossicita-indotta-da-una-proteina-nuove-strategie-di-cura/ (consultato il 23Gen2021)

[23] A. Reed. (2017). Una nuova era di cure per il Parkinson – European Parkinson Therapy Center

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